Директор АО «Наука и инновации» - Управляющей организации АО «ГНЦ НИИАР», кандидат технических наук Александр Тузов

Директор отделения радионуклидных источников и препаратов АО «ГНЦ НИИАР», кандидат химических наук Ростислав Кузнецов

     Одним из основных направлений деятельности АО «ГНЦ НИИАР» является производство радиоактивных нуклидов. Следует подчеркнуть, что термин «производство» в нашем случае применяется в широком смысле, поскольку речь идет не только о наработке и выпуске продукции для поставки ее заказчикам, но и о создании технологии, включающей облучение в реакторе, переработку облученных мишеней с целью получения продукта с заданными свойствами, его сертификацию, транспортирование. Все это невозможно без комплекса научных исследований и опытно-конструкторских разработок, которые составляют значительную часть деятельности Института в этом направлении. Иными словами, производство радионуклидов в АО «ГНЦ НИИАР» – это наукоемкое технологическое направление, развитие которого требует интенсивных исследований в области радиохимии, ядерной физики, материаловедения и других направлений.

    Создание производства радионуклидов уходит корнями к самому зарождению Института, которому в 2016 году исполнится 60 лет. Основу этого производства составляет реакторная база – в первую очередь уникальный высокопоточный исследовательский реактор СМ (пуск его в эксплуатацию состоялся в 1963 году) и радиохимический комплекс, пятидесятилетие которого отмечалось в 2014 году. Начальный этап развития радиохимического (радионуклидного) направления (60–70 годы прошлого столетия) был ориентирован на разработку технологии получения и исследование свойств трансплутониевых элементов. Один из главных результатов этих работ – технология производства уникального радионуклида Cf-252, интенсивного источника нейтронов. Первые образцы калифорния были получены в 1968 году, а уже начиная с 1972 года было освоено изготовление закрытых источников нейтронов с использованием данного изотопа и начато его практическое использование. Причем одним из первых применений этих источников была ядерная медицина. На основе источников производства НИИАР были разработаны аппараты нейтронной терапии, которые использовались в клиниках Обнинска, Москвы, Вильнюса. К 1990 году с помощью этих аппаратов было успешно пролечено 2200 пациентов и была продемонстрирована высокая эффективность нейтронной терапии при лечении опухолевых заболеваний полостных локализаций, имеющих высокую радиорезистентность к гамма-излучению.

    К сожалению, распад СССР и экономический кризис 80–90-х годов не позволили медикам продолжить развитие этого метода лечения. Практически все работы в данном направлении были свернуты. В настоящее время он весьма успешно применяется в Китае, где с активным участием российских специалистов были разработаны аппараты для введения источников и построены более 15 специализированных клиник. Источники для этих аппаратов изготавливаются совместным предприятием «КИАЭ-НИИАР радиоизотопная компания». Таким образом, медицинская технология нейтронной брахитерапии продолжает развиваться, и существует надежда, что она вернется в Россию в обозримом будущем.

    В конце 80-х годов были выполнены разработки технологии изготовления источников гамма-излучения на основе радионуклидов Со-60 и Ir-192. Источники прошли полный цикл клинических испытаний и были допущены Министерством здравоохранения СССР до клинического использования. Уже более 15 лет мы производим эти источники и обеспечиваем ими практически все отделения лучевой терапии Российской Федерации и стран СНГ.

     В 90-х годах в Институте была успешно разработана технология производства Gd-153. Этот радионуклид применяется для изготовления источников фотонного излучения двух типов – для костных денситометров (инструмент диагностики остеопороза) и протяженные источники для калибровки гамма-камер. Уровень выполненных разработок подтверждается пятью полученными Патентами Российской Федерации.

К радионуклидной продукции, имеющей значение для развития биологических и медицинских исследований, можно отнести и радионуклид фосфор-33. С помощью этого радионуклида, который производится в Институте уже около 20 лет, была выполнена значительная часть программы «Геном человека».

    В 2000 году нами было начато производство препарата радионуклида йод-131. Технология изготовления мишеней и их облучения в реакторе была разработана в Институте, технология и оборудование для переработки облученных мишеней были поставлены фирмой HansWalisсhmiller(Германия). Продукция этой установки полностью соответствует требованиям фармакопеи, как Российской, так и Европейской.     Производительность установки позволяет полностью обеспечить как текущие, так и прогнозируемые потребности отечественных клиник, применяющих данный радионуклид для терапии заболеваний щитовидной железы (РФП на основе йода-131 в Российской Федерации производят завод Медрадиопрепарат ФМБА России, г. Москва, и Филиал НИФХИ им. Л.Я. Карпова, г. Обнинск). По оценкам медицинских работников, потребности в этом радионуклиде в Россиисущественно выше объемов поставки РФП. Основным сдерживающим фактором клинического применения РФП на основе йода-131 является не отсутствие предложения со стороны производителей радионуклида и РФП, а отсутствие развитой клинической базы, обеспечивающей его применение.

    Значимой оригинальной разработкой Института, выполненной в конце 90-х годов, является создание технологии производства радионуклида стронций-89. Основу технологии составляет (n,p)-реакция, реализуемая в реакторе на быстрых нейтронах, в качестве стартового материала применяется дешевый оксид иттрия. Решения, найденные при разработке технологии, защищены несколькими патентами Российской Федерации. До настоящего времени НИИАР является единственным в мире производителем стронция-89 с характеристиками (удельная активность, содержание радиоактивных и нерадиоактивных примесей), которые не могут быть обеспечены «традиционной» производственной схемой (облучение тепловыми нейтронами изотопнообогащенного стронция-88). В настоящее время препарат поставляется как российским производителям РФП, так и зарубежным. Отметим, что появление на рынке стронция-89 производства ГНЦ НИИАР позволило сделать его реально доступным для российских пациентов, так как цена на РФП отечественного производства уже с самого начала его использования оказалась в 3 раза ниже цены импортируемых аналогов. В настоящее время потребности российского рынка полностью удовлетворяются нашим производством, импорт препарата в Российскую Федерацию не производится.

     В связи с наметившимся в последние годы ренессансом атомной энергетики, исследовательские реакторы, в частности реактор на быстрых нейтронах БОР-60, стали активно использоваться для выполнения экспериментов, связанных с решением задач реакторного материаловедения, создания замкнутого ядерного топливного цикла и др., что ограничило их доступность для наработки радионуклидов. Поэтому в АО «ГНЦ НИИАР» в 2013 году были начаты работы по созданию технологии производства Sr-89 альтернативным путем – облучением изотопнообогащенного ⁸⁸SrCO₃. Начиная с 2014 года нами производится наработка и поставка заказчикам (на экспорт) этого продукта, который отличается по характеристикам от произведенного по (n,p) реакции, однако более «привычен» для изготовления РФП (аналоги «Метастрона»). В настоящее время достигнут объем производства, равный объему производства «безносительного» Sr-89, и он может быть существенно увеличен. В Российской Федерации РФП «⁸⁹Sr-стронция хлорид» производится заводом Медрадиопрепарат ФМБА России на основе «безносительного» стронция. В настоящее время ведутся работы по регистрации РФП на основе альтернативного продукта.

     Более 15 лет назад Институт разработал технологию производства еще одного радионуклидного препарата – вольфрама-188. Данный радионуклид – «нишевый» продукт для ГНЦ НИИАР, поскольку для его наработки требуется высокопоточный реактор СМ или уже упоминавшийся аналог – HFIR, эксплуатируемый в ОРНЛ США. Вольфрам-188 – материнский изотоп короткоживущего рения-188 (период полураспада – 17 часов), который может успешно применяться для терапии опухолевых заболеваний. Весьма интересно использование рения-188 в кардиологии – для предотвращения рестеноза при лечении склеротических заболеваний сосудов (при стентировании). В настоящее время начинается широкое клиническое использование рения-188, о чем мы можем судить по увеличившимся объемам заказов от наших зарубежных заказчиков. К сожалению, в России клиническое использование рения-188 не начато из-за отсутствия необходимой клинической базы.

     Исследования и разработки технологий получения радионуклидов медицинского назначения в ГНЦ НИИАР, выполненные в течение последних 5–7 лет, позволили организовать производство йода-125 (применяется для изготовления наборов для радиоиммунологического анализа, в источниках-имплантах для лечения рака предстательной железы), цезия-131 (для производства источников-имплантов, применяемых для лечения рака предстательной железы), лютеция-177 – одного из наиболее перспективных радионуклидов для радиоиммунной терапии с использованием моноклональных антител.

      Особенностью разработанной в ГНЦ НИИАР технологии производства Lu-177 является «непрямой» метод его получения. «Прямой» (стандартный) метод, применяемый большинством производителей данного радионуклида, основан на облучении изотопнообогащенного Lu-176. Он отличается простотой, особенно в части постреакторной переработки, поскольку не требует сложной «химии» для выделения и очистки целевого радионуклида. Однако удельная активность такого продукта редко превышает 20–30 кКи/г, что, по сути, ограничивает его применение для синтеза фосфонатных РФП, применяемых в первую очередь для терапии костных метастазов.

      Способ, разработанный в ГНЦ НИИАР, основан на облучении изотопнообогащенного Yb-176. Он позволяет получать Lu-176 с удельной активностью, близкой к теоретической (около 100 кКи/г), что важно для синтеза РФП, используемых для терапии нейроэндокринных опухолей.

      Наиболее крупный проект развития производства радионуклидов в ГНЦ НИИАР, реализация которого была начата в 2010 году, – создание крупномасштабного производства молибдена-99.

     В конце 2009 года российским правительством было принято решение об организации новой производственной установки – современной, способной обеспечить потребности активно развивающейся в Российской Федерации ядерной медицины и увеличивающей экспортные возможности российских производителей изотопов. Концепция этой новой производственной установки предусматривала создание крупномасштабного, надежного, развивающегося и бесперебойного производства продукта, который полностью удовлетворяет требованиям Европейской фармакопеи. Процесс должен быть реализован на современной технологической базе, соответствовать требованиям GMP и быть экологически безопасным.

      Для обеспечения непрерывности производства облучение проводится в двух реакторах бассейнового типа, эксплуатируемых НИИАРом. В настоящее время возможности этих реакторов позволяют проводить облучение до 4 мишеней/неделя, каждая из которых содержит 2–2,2 кКи Мо-99 на момент окончания облучения.

     Установка для переработки облученных мишеней была создана на площадке НИИАР в течение 2010–2012 годов совместно с фирмой Isotope Technology Dresden (ITD, Германия), входящей в холдинг Gamma Service Group International, GmbH (Германия). Компания ITD предоставила процесс ROMOL-99 и основной комплект технологического оборудования как для собственно перереботки, так и обеспечивающего радиационную безопасность (линия улавливания ксенона, йод-улавливающая фильтровальная установка и т.п.). Первая производственная установка была сконструирована и смонтирована в декабре 2010 года. Она была протестирована и отлажена в течение первой половины 2011 года. Производство было начато в августе 2011 года, и первые партии продукта были отправлены российскому производителю генераторов Tc-99m (Филиал НИФХИ им. Л.Я. Карпова, г. Обнинск). В конце 2011 – в 2012 году в режимы работы оборудования были внесены существенные изменения, что обеспечило радиохимический выход Мо-99 на уровне 80%, при этом качество продукта соответствует требованиям Европейской фармакопеи.

     Вторая производственная установка была смонтирована в новом здании, построенном в 2011–2012 годах. В нее входят два независимых комплекта оборудования (растворитель, емкости для растворов, система для выделения и очистки Мо-99), что обеспечивает удвоенную производительность установки и, соответственно, всего производства. Часть единиц оборудования (система транспортирования контейнера, обращения с мишенями и отходами, емкости для временного хранения растворов и др.), не влияющего на производительность, используется совместно, что снизило затраты на создание установки.

     Ее регулярная эксплуатация была начата в 2014 году. В настоящее время работа производства находится в стадии освоения, достигнута половинная (от проектной) мощность. Осуществляются еженедельные поставки продукции как отечественным, так и зарубежным заказчикам. За 2 года эксплуатации осуществлена поставка более 200 партий продукта, подтверждено соответствие качества производимого препарата требованиям Европейской фармакопеи.

     Резюмируя вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что в АО «ГНЦ НИИАР» создана устойчивая и развитая база для разработки технологии и производства широкого спектра радионуклидов, применяемых в ядерной медицине. Состояние производства и направленность выполняемых в Институте исследований и разработок соответствовали существовавшим задачам на каждом из этапов развития этого производства. В настоящее время Институт уверенно занял свою нишу, рамки которой определены существующими реакторными и технологическими ресурсами.

Перспективные направления развития исследований и разработок АО «ГНЦ НИИАР» в области производства радионуклидов

Перспективные направления научно-исследовательских, опытно-конструкторских и технологических разработок определяются следующими обстоятельствами.

1.     Тенденции развития радиационных и радионуклидных медицинских технологий.

В настоящее время наиболее интенсивно развиваются медицинское применение радионуклидов. В первую очередь – терапевтические. Основная тенденция заключается в повышении селективности воздействия ионизирующего излучения, предпочтительно на клеточном уровне. В рамках этой тенденции развиваются следующие направления:

a.     Использование радионуклидов, испускающих при распаде плотно-ионизирующие частицы с малым пробегом (альфа-, бета-), что обеспечивает подведение высокой локальной дозы (эффективность терапевтического воздействия) при минимальном поражении здоровых органов/тканей. При этом предпочтительно использование радионуклидов с малыми периодами полураспада, обеспечивающими подведение дозы со скоростью, соответствующей скорости пролиферации опухолевых клеток с учетом возможной регенерации. Наиболее перспективными в настоящее время рассматриваются альфа-излучающие радионуклиды (Ac-225, Ra-223, Ra-224, Bi-212, Bi-213). Их можно нарабатывать облучением радия-226 в реакторе. Исследования в этом направлении, выполняемые Институтом, в этом году выходят на стадию получения экспериментальных партий материнских Ac-227, Th-228, что позволит выделить дочерние Ra-223, Ra-224 и, соответственно, Bi-212. Наработка значимых количеств Th-229 для последующего выделения Ac-225 требует масштабирования элементов разрабатываемых технологий, разработки технологического оборудования, что потребует времени и запланировано на 2016–2017 годы.

b.     Использование РФП, обеспечивающих высокоадресную доставку радионуклидов, следовательно – высокую степень локализации радионуклида при минимальном накоплении радионуклида в других органах/тканях. Часть экспериментов по разработке РФП с короткоживущими радионуклидами, особенно – с альфа-эмиттерами, целесообразно выполнять непосредственно на месте их получения, и мы планируем организовать эти исследования на нашей базе с привлечением специалистов в области технологии РФП.

2.     Статус радиохимической технологической базы АО «ГНЦ НИИАР».

Радиохимические установки Института создавались 50 лет назад. По мере решения задач первого этапа развития радиохимического направления – получение и исследование свойств трансплутониевых элементов – технологические ресурсы были частично переориентированы и модернизированы для размещения установок, применяемых для производства других («не-ТПЭ») радионуклидов. Плюсом такого подхода являлась возможность быстро и без существенных капитальных затрат разместить новые производства. Это было важно в 90-е годы для скорейшего выхода на рынок с новыми продуктами, поддержания и сохранения Института в условиях экономического кризиса. Минусом же этого подхода является невозможность создания оптимальных условий для производства, основные компоненты которого (защитные камеры и боксы) проектировались для решения других задач. Наиболее существенно этот недостаток сказывается при производстве именно «медицинских» радионуклидов, поскольку существующие условия производства чрезвычайно трудно привести в соответствие с современным законодательством, регулирующим производство продукции медицинского или парамедицинского назначения. Поэтому важно инициировать создание нового производственного корпуса, соответствующего современным требованиям и правилам организации производства (GMP), рационального и гибко перестраиваемого, обеспечивающего как выполнение новых разработок, так и размещение новых производств.

Разработка этой концепции тоже начата в Институте. Мы рассчитываем развивать эту работу, используя возможности ядерно-инновационного кластера, создаваемого в Ульяновской области. В данном случае речь следует вести о создании центра РФП, который мог бы выполнять несколько функций. Во-первых, обеспечивать потребности строящегося в Димитровграде Федерального высокотехнологичного центра медицинской радиологии и других учреждений здравоохранения региона. Во-вторых, выполнять функцию опытной базы для развития и коммерциализации технологий производства и применения (совместно с медицинскими учреждениями) новых радиофармацевтиков, обеспечивая производство экспериментальных препаратов для их доклинических и клинических испытаний, разработку и внедрение новых (инновационных) технологий. Одновременно с этим центр РФП мог бы выполнять функцию подготовки специалистов, работающих на производстве РФП, в том числе – непосредственно в медицинских радиологических центрах. Эта работа может выполняться совместно с недавно организованной в Димитровграде учебной базой – Димитровградским инженерно-технологическим институтом – филиалом НИЯУ МИФИ и с другими образовательными учреждениями, например Ульяновским государственным университетом, Самарским медицинским университетом.