Магистральное направление развития медицины на современном этапе – это ранняя диагностика заболеваний, выявление критических состояний, предшествующих их развитию, разработка теоретически обоснованных лекарств – как с точки зрения биохимии действия, так и влияния генотипа пациента на восприимчивость к лекарственной терапии, мониторинг лечения. Важная роль при решении этих задач принадлежит диагностическим методам ядерной медицины.

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук (ИМЧ РАН)

Директор ИМЧ РАН,  чл.-корр. РАН, доктор биологических наук  Святослав Медведев

Заместитель директора по научной работе, доктор биологических наук Галина Катаева

Ведущий научный сотрудник, кандидат медицинских наук Татьяна Скворцова

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) сочетает преимущества использования биологически активных молекул, меченых ультракороткоживущими изотопами (что существенно снижает побочный вред радиоактивной нагрузки на пациента) и томографических технологий. Совершенствование гибридных технологий (совмещение томографов разных модальностей в едином сканнере), благодаря комплементарности получаемых структурных и функциональных данных, также открывает новые возможности в онкодиагностике, при планировании и оценке эффективности терапии и разработке новых лекарственных препаратов, позволяя существенно сокращать сроки клинических испытаний и отбраковывать неэффективные препараты на ранних этапах.

Однако существующее положение дел таково, что серьезные инвестиции последних лет в развитие материально-технической базы ядерной медицины не имеют адекватной отдачи. Для эффективного использования современного оборудования, помимо его инсталляции, требуются еще как минимум две составляющие. Первая – развитие радиофармацевтики, то есть разработки и внедрения методов синтеза новых радиофармпрепаратов (РФП), которые необходимы для визуализации конкретных патологий и биохимических процессов. Вторая – неукоснительное соблюдение технологии исследований. Обе составляющие требуют наличия квалифицированных кадров.

В этой связи заслуживает изучения опыт ИМЧ РАН, традиционным направлением работы которого с момента создания в 1990 году первого в России центра позитронно-эмиссионной томографии и поочередного внедрения радиофампрепратов [¹⁸F]-фтордезоксиглюкозы ([¹⁸F]ФДГ), [¹⁵O]-воды и [¹¹С]-L-метионина ([¹¹С]-МЕТ), а затем обновления парка оборудования – установки нового циклотрона, модулей радиохимического синтеза и совмещенного сканнера ПЭТ/КТ - является именно комплексное исследование патофизиологических и биохимических нарушений у больных с различными очаговыми и диффузными поражениями центральной нервной системы как необходимой базы для разработки новых методов диагностики и лечения.

 Исследования больных с опухолями головного мозга были одним из первых примеров клинического применения ПЭТ. Несмотря на то, что нейроонкологические больные занимают скромное место в структуре общей онкологической заболеваемости, их высокая смертность и инвалидизация обуславливают сохраняющуюся актуальность совершенствования их диагностики и определения наиболее эффективных методов мониторинга лечения. Сложный комплекс биохимических и функциональных изменений характеризует развитие онкологического процесса, и радиофармпрепараты являются ключом, открывающим биологию опухолевого роста и ответа на проводимое лечение. Знаменательным событием стала идея об использовании фтора-18 в качестве метки для дезоксиглюкозы и создание [¹⁸F]ФДГ. Ускоренный метаболизм глюкозы является одним из фенотипичных признаков, наблюдаемых в опухолевой ткани. Позитивная корреляция между стадией опухоли мозга и ее гликолитической активностью, измеренной с помощью ПЭТ с [¹⁸F]ФДГ, впервые in vivo у больных с глиомами подтвердила экспериментальные наблюдения по биологии опухолевого процесса. И по сей день этот РФП остается ведущим в клинической практике. Дальнейший прогресс в создании новых РФП обеспечил уникальные возможности в исследовании опухолевого процесса на клеточном и молекулярном уровне, однако большинство таких РФП доступно только в крупных научно-исследовательских центрах, имеющих мощный материальный и интеллектуальный потенциал и соответствующие задачи по разработке новых мишеней визуализации или оценке новых средств и методов лечения.

Однако, как показал накопленный в нашей лаборатории опыт, наиболее эффективным РФП при обследовании больных с опухолями головного мозга является [¹¹С]-метионин ([¹¹С]-МЕТ). Его использование позволяет ограничиться одним исследованием, исключая другие, менее результативные РФП, в том числе и [¹⁸F]ФДГ.  Дело в том, что накопление [¹¹С]-МЕТ осуществляется путем активного транспорта через клеточную мембрану специфическими транспортными белками и коррелирует с пролиферативной активностью опухолевых клеток, оставаясь сравнительно низким в интактных тканях мозга, тогда как  [¹⁸F]ФДГ, являющаяся аналогом нативной глюкозы – основного энергетического субстрата головного мозга, хорошо накапливается и в здоровом мозге, что снижает контраст между накоплением этого РФП  в опухоли и окружающей мозговой ткани.  Избирательное накопление [¹¹С]-МЕТ опухолью явственно отличает ее от окружающего мозга, надежно визуализирует опухоли различной степени анаплазии, множественные мелкие узлы, особенно расположенные в коре мозга или вблизи нее, а также инфильтрирующий опухолевый рост.

Подавляющее большинство опухолей, включая и злокачественные, и доброкачественные формы, характеризуется высоким уровнем фиксации [¹¹С]-МЕТ, поэтому его высокое накопление соответственно локализации патологии, обнаруженной при МРТ или КТ, свидетельствует в пользу опухолевого генеза поражения. Повышенное накопление [¹¹С]-МЕТ не только в злокачественных, но и доброкачественных новообразованиях, составляет существенное преимущество этого РФП перед [¹⁸F]ФДГ. В противоположность новообразованиям подавляющее большинство неопухолевых поражений головного мозга независимо от их этиологии, характеризуется либо пониженным, либо сходным с веществом мозга накоплением [¹¹С]-МЕТ, что позволяет достоверно отличить опухоль мозга от острых нарушений могового кровообращения и множества других заболеваний, МРТ-семиотика которых симулирует опухоль.

Среди множества различных видов опухолей головного мозга приоритетное направление ПЭТ-исследований связано с изучением и диагностикой глиальных опухолей, которые являются доминирующей нозологией среди первичных церебральных новообразований. Именно их диагностика и лечение остаются одними из труднейших проблем нейровизуализации и нейроонкологии. Для уверенной диагностики глиальных опухолей мы разработали ПЭТ-синдромы, характерные для отдельных гистологических подтипов глиом, главным образом, астроцитарного ряда. Только при затруднении в оценке степени злокачественности глиомы по результатам ПЭТ с [¹¹С]-МЕТ целесообразно проведение дополнительного исследования с [¹⁸F]ФДГ, учитывая корреляцию между уровнем потребления глюкозы в опухоли и степенью ее анаплазии.

Особый интерес представляет возможность уточнения границ и распространенности опухоли. Мы показали, что даже в злокачественных глиомах, для визуализации которых традиционно используется [¹⁸F]ФДГ, истинная распространенность опухоли выявляется именно при применении [¹¹С]-МЕТ. Аналогично установлено, что ПЭТ с [¹¹С]-МЕТ позволяет точнее установить границы глиальной опухоли, чем МРТ с использованием методики контрастного усиления.

Незаменима роль ПЭТ с [¹¹С]-МЕТ и при выборе адекватного участка для стереотаксической биопсии. Только стереотаксическое наведение на основе результатов ПЭТ способствует достижению точного диагноза, т.к. обеспечивает взятие биопсийного материала из наиболее метаболически активного участка опухоли, которая часто имеет гетерогенную структуру, состоящую из комбинации активного специфического процесса, неспецифического воспаления, некроза и отека и, вследствие этого, наведение только под контролем структурных видов нейровизуализации зачастую приводит к неправильному определению мишени.

Не менее важным является мониторинг лечения: выяснение радикальности операции, контроль эффективности лучевой и/или химиотерапии, распознавание продолженного роста или прогрессии опухоли, в последнее время – в связи с включением с стандарт лечения новых методов терапии – также вероятного радиационного поражения мозга.  Дифференцировать очаг лучевого поражения головного мозга (ЛПГМ) с продолженным ростом опухоли (ПРО), имеющим сходные проявления, при традиционных методиках МРТ почти невозможно. ПЭТ с [¹¹С]метионином является неинвазивным методом уточнения метаболической характеристики нарастающего структурного поражения головного мозга, появившегося у больного после лечения. Высокое очаговое накопление [¹¹С]-МЕТ в области первичной локализации опухоли служит главным показателем ее продолженного роста. При лучевом же повреждении патологически повышенное накопление [¹¹С]-МЕТ отсутствует, а непосредственно в участке некроза фиксация РФП даже снижена. Эта дифференциация является ключевым звеном дальнейшего лечения, которое принципиально разнится для больных с прогрессией опухоли и для больных с осложнениями предыдущей терапии.

Не менее важна роль ПЭТ в оценке эффективности химиотерапии нейроонкологических больных. Неспособность цитотоксической терапии существенно улучшить среднюю медиану выживаемости при наиболее злокачественной опухоли головного мозга – глиобластоме, частично объясняется тем фактом, что меньше чем 50% индивидуальных опухолей отвечают на используемый лекарственный химиопрепарат. Терапия может быть более успешной, если ответ опухоли на данный протокол будет оценен в более ранние сроки, чтобы выбрать больных с положительным ответом для продолжения лечения или откорректировать протокол лечения.

Наши разработки позволили изучить патофизиологические особенности глиальных опухолей с целью уточнения метаболических критериев прогрессии опухоли и разграничения истинной прогрессии глиомы от ее псевдопрогрессии. У многих больных, в основном, с глиобластомами, подвергшихся облучению, часто с параллельной химиотерапией, происходит нарастание объема контрастного усиления и/или отека, которые могут быть ошибочно интерпретированы как прогрессия опухоли, в то время как фактически часть таких изменений вызвана ответной реакцией на лечение и не обусловлена ростом опухоли. Этот феномен, известный «псевдопрогрессия»,является серьезной клинической проблемой, существенно осложняющей диагностику продолженного роста церебральных опухолей и тактику лечения больных. В настоящее время наиболее доступным способом разграничения этих состояний является динамический МРТ-контроль. Однако анализ серийных МРТ-исследований документирует феномен псевдопрогрессии только в случае уменьшения зоны контрастирования или ее исчезновения. Оценка метаболического статуса пролеченной опухоли может оказать существенную помощь в трактовке генеза отрицательной динамики радиологической картины. В основе использования ПЭТ с [¹¹С]МЕТ лежат патофизиологические различия между активно растущей опухолевой тканью и реакциями мозга на терапию: повышенный транспорт и метаболизм аминокислоты в пролиферирующей опухоли, и, наоборот, низкий уровень метаболизма и сниженное накопление РФП в поражениях мозга, возникших в результате лечения. Несмотря на нарастание радиологических изменений, при псевдопрогрессии происходит регресс метаболической активности или отсутствие очагового повышения накопления [¹¹С]метионина в зоне контрастирования на МРТ.

У больных после облучения опухоли мы верифицировали три вида церебральных поражений: ПРО, ЛПГМ и сочетание радионекроза и прогрессирующей/остаточной опухоли. В зарубежных исследованиях обычно выделяются только два варианта возможных поражений мозга: продолженный рост или лучевой некроз. Мы впервые описали ПЭТ-семиотику сочетания лучевого некроза и жизнеспособной опухолевой ткани. Эта трактовка подкрепляется большим числом гистологических исследований, которые доказали одновременное сосуществование опухолевых клеток или продолженного роста опухоли и лучевого некроза. Наши многолетние наблюдения не только подтвердили раздельное существование ПРО и ЛПГМ, достоверно разграничивающиеся по уровню накопления РФП и его паттерну, но и показали различные варианты их сочетаний и течения.

Основными ПЭТ-показателями прогрессирования глиальной опухоли при динамическом наблюдении служат появление нового очага высокой фиксации РФП в зоне операции и/или дистантно, нарастание индекса накопления (ИН) в остатке глиомы, увеличение очага повышенного накопления РФП, а также интегрированное возрастание ИН и величины патологического очага. Значимость оценки метаболизма глиом при мониторинге лечения подтверждается тем фактом, что у 38% больных метаболические признаки прогрессии опухоли устанавливаются при отсутствии изменений структурной патологии, что позволяет избежать потери времени и ускорить коррекцию лечения.

Теоретическая и практическая ценность полученных результатов состоит в детальном изучении транспорта и метаболизма аминокислот в рецидивных опухолях и поражениях мозга, возникших под воздействием проведенного лечения и использование выявленных биохимических особенностей для решения ряда наиболее трудных диагностических вопросов в нейроонкологии. Распознавание прогрессии опухоли в самой ранней метаболической стадии обеспечивает объективные критерии для коррекции специфической терапии. Три паттерна изменений транспорта и метаболизма аминокислот, которые могут быть обнаружены при ПЭТ у больных после облучения церебральной опухоли, позволяют «заглянуть» за пределы структурного поражения мозга и дискриминировать поражения мозга на основе различий их метаболических характеристик. Установлено, что ЛПГМ является динамически развивающимся процессом, который может прогрессировать не только в зоне его возникновения, но и распространяться с течением времени на другие структуры мозга. Следовательно, и опухолевый процесс, и ЛПГМ характеризуются не только схожими радиологическими проявлениями на МРТ, но оба могут иметь рецидивирующее течение, что подчеркивает важность дополнительной оценки патофизиологии структурного поражения мозга. Таким образом, включение ПЭТ с [¹¹С]МЕТ в алгоритм обследования нейроонкологических больных способствует повышению точности и скорости диагностики, выработке наиболее эффективной тактики их лечения и его своевременной коррекции.

И, в заключение, представляется целесообразным сформулировать следующие основные показания к ПЭТ-исследованию с [11С]метионином при диагностике церебральных опухолей:

         При первичной опухоли

·        Дифференциальный диагноз опухоли.

·        Оценка степени злокачественности и вида новообразования.

·        Определение границ и размеров опухоли для планирования хирургического и лучевого лечения.

·        Выбор участка для стереотаксической биопсии.

·        Определение прогноза.

         При мониторинге лечения

·        Оценка объема хирургической резекции опухоли.

·        Диагностика продолженного роста опухоли и его дифференциальный диагноз с лучевым некрозом.

·        Мониторинг эффективности консервативного лечения.