Фармацевтическая компания «Ново Нордиск», созданная по инициативе лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине датчанина Августа Крога как предприятие по производству инсулина, в феврале 2013 года отметила свое 90-летие. В отличие от других крупных фармкомпаний, производящих инсулин наряду с другими разнообразными лекарственными средствами, компания «Ново Нордиск» с 1923 года следует выбранной специализации и принятому девизу «Жить, побеждая диабет!»

Глава представительства компании «Ново Нордиск» в России и странах СНГ Сергей Смирнов

 За 90-летнюю историю в лабораториях компании было совершено немало выдающихся открытий в области лечения сахарного диабета, разработано большое количество новых препаратов. Сегодня «Ново Нордиск» занимает лидирующие позиции в мире в области разработки и производства средств для лечения сахарного диабета, являясь единственной компанией с полным портфелем современных инсулинов.

Подражать природе нелегко

«Наши ученые постоянно озабочены вопросом, как еще можно улучшить технологию производства препаратов на основе белковых молекул, чтобы еще больше приблизить профиль действия препаратов инсулина к действию инсулина, естественно вырабатывающегося в организме здоровых людей, – говорит д-р Мадс Крогсгор Томсен, исполнительный вице-президент и главный научный сотрудник «Ново Нордиск». – Над этим ведется работа и сегодня. Мы не мыслим категориями пяти лет – мы мыслим десятилетиями. Такой долгосрочный подход помогает нам разрабатывать все новые и новые поколения препаратов инсулина».

Биологические препараты на основе белковых молекул – терапевтические протеины – существенно отличаются от традиционных химических лекарственных препаратов: действие химического средства направлено на блокирование определенного процесса в организме в постоянном режиме, а крупные молекулы белков, например инсулина, стимулируют процесс только тогда, когда это необходимо. У здорового человека инсулин вырабатывается поджелудочной железой и сразу попадает в микроциркуляцию, действуя циклически с характерными пиками при приеме пищи, а также поддерживая устойчивый базальный уровень между приемами пищи и ночью. При диабете инсулин вводится подкожно. Изменение пути введения в организм изменяет его профиль действия. Ученым «Ново Нордиск» приходится досконально изучать протеины, чтобы понять, какие аминокислоты можно или нельзя заменять, чтобы придать препарату конкретные свойства, но при этом избежать нежелательного изменения его характеристик. Для получения желаемого результата, например для пролонгирования действия белкового препарата, также используется добавление боковых цепей.

Сейчас в разработке находятся 12 различных препаратов для лечения диабета, который, как и прежде, остается главным делом компании «Ново Нордиск». «Мы работаем с этим заболеванием еще с тех пор, когда эта ниша мало кому была интересна, – рассказывает г-н Томсен. – Мы обладаем уникальными исследовательскими компетенциями и только сейчас начинаем понимать, как много еще можно сделать для людей с диабетом».

Инсулиновый портфель «Ново Нордиск»

Проблема контроля, вернее, самоконтроля, над диабетом, зачастую является сложной задачей для пациентов даже в странах с развитой системой здравоохранения. Опрос, проведенный в 2010 году в восьми странах с участием 3 тысяч респондентов, показал, что треть опрошенных пропускает назначенные врачом инъекции инсулина, при этом 9 из 10 опрошенных для эффективного контроля диабета хотели бы использовать инсулин реже одного раза в день. Поэтому специалисты компании постоянно заняты разработкой новых улучшенных препаратов, удовлетворяющих индивидуальные потребности пациентов. Освоение генно-инженерных технологий способствовало созданию портфеля современных инсулинов (аналогов инсулина), которые позволяют эффективно и безопасно достигать и поддерживать целевой уровень глюкозы крови с учетом особенностей заболевания, а также международных и национальных рекомендаций.

Строгий контроль уровня сахара в крови необходим для снижения риска развития серьезных осложнений и более эффективного лечения. Кроме того, на успех лечения влияют особенности метаболизма, обусловленные расовой и этнической принадлежностью. Для начала инсулинотерапии руководства по лечению рекомендуют или современный инсулин длительного действия, или, в некоторых странах, предварительно смешанный двухфазный инсулин.

Инсулинотерапия может быть интенсифицирована двумя способами: с помощью современного предварительно смешанного инсулина или путем добавления во время приема пищи к инсулину длительного действия аналога инсулина короткого действия. Портфель компании отличается тем, что позволяет варьировать при выборе лечения и использовать принцип индивидуализации инсулинотерапии.

Левемир®– современный инсулин длительного действия для однократного ежедневного введения (а при необходимости – двукратного), предназначенный для лечения сахарного диабета 1-го и 2-го типа. Левемир® официально одобрен к использованию у детей с 2-х лет и является первым базальным аналогом инсулина, разрешенным к применению при беременности. Использование препарата Левемир®при начале инсулинотерапии позволяет достичь оптимального гликемического контроля и оказывает менее выраженное влияние на массу тела. Это важно, потому что введение инсулина долгое время ассоциировалось с увеличением массы тела, что, по мнению экспертов, являлось барьером к началу инсулинотерапии.

НовоРапид®– наиболее распространенный в мире инсулин ультракороткого действия для приема во время еды. Это самый назначаемый инсулин короткого действия при сахарном диабете 1-го и 2-го типа. Кроме этого, он одобрен для беременных и кормящих женщин. Пациентам с недостаточным контролем уровня сахара при терапии базальным инсулином для достижения целей лечения рекомендуется интенсификация с помощью инсулина НовоРапид®.

НовоМикс®30– двухфазный современный инсулин, который удовлетворяет потребность организма в инсулине как во время еды, так и между приемами пищи. Его можно использовать и для начала, и для интенсификации инсулинотерапии. Главным образом используется для лечения сахарного диабета 2-го типа.

Инсулины Левемир®и НовоМикс®в 2010 году вышли на уровень блокбастеров: продажи каждого из них превысили 1 млрд долларов за 12 месяцев. Инсулин ­НовоРапид®стал двойным блокбастером, т.е. его продажи составили более 2 млрд долларов за год. Все современные инсулины компании «Ново Нордиск» были исследованы в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, безопасность их применения контролируется при помощи постмаркетинговых наблюдений. В 2010 году, по мнению R&D Directions Magazine, авторитетнейшего издания, анализирующего самые успешные бизнес-стратегии и решения в области фармацевтики и биотехнологии, «Ново Нордиск» второй год подряд была признана компанией, обладающей «самым лучшим портфелем разработок для лечения диабета».

Глюкагоноподобный пептид 1 – новый класс средств для лечения диабета

Противодиабетический портфель нашей компании не ограничивается инсулинами. При сахарном диабете 2-го типа первым шагом терапии является изменение образа жизни пациента и применение таблетированных препаратов или ГПП-1 (Виктоза®). При недостаточной эффективности этих мер пациенту может быть назначен инсулин. С запуском препарата Виктоза®в 2009 году компания «Ново Нордиск» вошла в новый сегмент рынка средств для лечения диабета: аналогов ГПП-1. Виктоза®обладает 97%-м сходством с естественными гормонами желудочно-кишечного тракта. Препарат Виктоза®вводят один раз в день, и, как естественный ГПП-1, препарат стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы только при повышенном уровне сахара в крови.

Терапия ГПП-1 – главная инновация в лечении диабета 2-го типа, поскольку вызываемое препаратом снижение уровня глюкозы крови практически не сопровождается риском развития гипогликемии. Препарат разрешен к применению у взрослых с диабетом 2-го типа в тех случаях, когда изменение образа жизни и терапия метформином – самым распространенным препаратом для лечения сахарного диабета 2-го типа – не позволяют достичь целевого уровня глюкозы крови. Менее чем за два года Виктоза®стала ведущим препаратом в классе ГПП-1 в мире и сегодня присутствует на более чем 60 рынках; ее используют более 700 тысяч человек. В 2011 году уровень продаж препарата Виктоза®превысил 1 млрд долларов, т.е. новый препарат стал блокбастером.

Инсулинотерапия – постоянный поиск баланса

Люди с диабетом, получающие инсулинотерапию, каждый день должны искать точку баланса. Недостаточная доза препарата приводит к гипергликемии и в перспективе может стать причиной таких тяжелых осложнений, как потеря зрения, хроническая почечная недостаточность, ампутация нижних конечностей. Избыточная доза ведет к резкому снижению уровня сахара крови, опасному развитием жизнеугрожающего состояния – гипогликемической комы.

Гипогликемия, которую больной может самостоятельно купировать приемом углеводов, относится к легким. Тяжелой считают гипогликемию, для выведения из которой требуется помощь другого лица для инъекционного введения глюкозы, глюкагона или помощи в приеме в пищу углеводов пациенту, который не может поесть самостоятельно. У больных диабетом с хорошей компенсацией (показатель гликированного гемоглобина, или HbA1c, менее 7,0%) легкие гипогликемии могут отмечаться 1–2 раза в неделю. Если больной получает медикаментозную сахароснижающую терапию и его целевой уровень гликемии близок к нормальным значениям, рекомендованным Американской, Европейской ассоциациями диабета и Российской ассоциацией эндокринологов, то при достижении целевого уровня гликемии полностью избежать гипогликемий не представляется возможным. В то же время симптомы низкого уровня глюкозы в крови очень неприятны: спутанность сознания, головокружение, тремор, учащенное сердцебиение и потливость. Они развиваются внезапно, и почти все больные диабетом стараются их избежать. Если вовремя не начать лечение, гипогликемия может привести к развитию судорог или потере сознания, а в редких случаях – к необратимым неврологическим нарушениям или смерти.

Несмотря на высокую распространенность гипогликемий в целом, тяжелые гипогликемии, к счастью, составляют лишь 3–4% в структуре летальности при сахарном диабете. Поэтому неудивительно, что многие пациенты и даже врачи отказываются снижать сахар крови до рекомендуемого уровня. В результате гипогликемия становится одним из главных препятствий для достижения близкого к нормальному уровня гликемии, необходимого для профилактики поздних сосудистых осложнений диабета. Хотя в краткосрочной перспективе побочные эффекты высокого уровня глюкозы крови могут и не оказывать большого влияния на качество жизни, но со временем в организме с большой вероятностью разовьются необратимые изменения. Европейское проспективное исследование EPIC-Norfolk выявило прямую связь между гипергликемией и риском сердечно-сосудистых заболеваний (повышение HbA1c на 1% увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний в 1,31 раза, р < 0,001) [1]. Сходные данные были получены в исследовании ARIC [2]. Хорошо известное исследование UKPDS [3] показало, что снижение HbA1c на 1% ассоциировалось со снижением риска инфаркта миокарда на 14%, инсульта – на 12%. В исследовании ADVANCE повышение уровня HbA1c на 1% выше 6,5% в отношении микрососудистых осложнений и выше 7% в отношении макрососудистых осложнений ассоциировалось с увеличением на 40% риска микрососудистых осложнений и на 38% – макрососудистых (р < 0,0001). Таким образом, необходимость достижения целевых значений гликемии в настоящее время доказана.

Перспективные разработки

Основная цель исследований компании в области диабета – найти новые способы лечения, безопасно и эффективно снижающие глюкозу крови, при одновременном снижении риска развития низкого уровня сахара в крови (гипогликемии). Одним из способов снижения риска гипогликемии и, соответственно, достижения более жесткого контроля за уровнем сахара крови является применение «специальных» генно-инженерных инсулинов, более точно имитирующих действие инсулина в организме здорового человека.

Для удовлетворения потребности в базальном инсулине были созданы инсулиновые аналоги продленного действия. Однако, хотя они и продемонстрировали более низкий риск чрезмерного снижения сахара крови в сравнении с человеческим инсулином, применение доступных сегодня препаратов инсулина все еще ассоциируется со значительной вариабельностью всасывания, которая может привести к развитию гипогликемии, в том числе, что особенно неприятно ночью. Кроме того, эти инсулины необходимо вводить каждый день в одно и то же время. Поэтому в «Ново Нордиск» был разработан новый препарат – инсулин деглудек (Тресиба®).

Тресиба®– базальный инсулиновый аналог сверхдлительного действия для введения один раз в день, с плоским профилем действия, способный уменьшить риск развития гипогликемии. При необходимости можно регулировать время введения инсулина. Райзодег®– растворимая комбинация препаратов Тресиба®и НовоРапид®(инсулин аспарт), обеспечивающая контроль глюкозы крови как после приема пищи, так и в промежутках между ее приемами.

Инсулин в таблетках

Кроме новых и улучшенных инъекционных инсулинов «Ново Нордиск» занимается разработкой инсулина для приема внутрь в виде таблеток. В 2012 году были достигнуты обнадеживающие результаты, но остается еще много технологических ­вопросов.

Инсулин и ГПП-1 – это сложные белковые препараты, и при приеме внутрь в желудочно-кишечном тракте они подвергаются действию пищеварительных ферментов, которые расщепляют белки, что необходимо для переваривания и усвоения пищи. Одновременно разрушаются белковые лекарственные препараты, которые должны оставаться неизмененными. И даже если предположить, что они каким-то образом сохранились в желудке, то из-за крупных размеров этим молекулам трудно пройти через мембраны энтероцитов кишечника и проникнуть в кровяное русло.

Кроме этого, протеины должны усваиваться организмом в определенном количестве и оставаться в крови в определенной концентрации в течение необходимого времени – независимо от того, голоден пациент, только что поел или страдает диареей. «Мы работаем над созданием инсулина и ГПП-1 для приема внутрь около пяти лет. Могу сказать, что, когда мы начинали, я думал, что это почти невозможно, – говорит д-р Петер Курцхальс, старший вице-президент и руководитель исследований по диабету в компании «Ново Нордиск». – Но я воодушевлен достигнутым прогрессом. Многие компании пытались получить пероральный инсулин, но никто не смог представить доказательство своей концепции, а мы уже близки к этому».

Удобство – залог успеха лечения

Сегодня, когда человеку ставят диагноз сахарный диабет 2-го типа, ему, как правило, назначают сахароснижающие препараты в виде таблеток, например метформин. Однако у многих людей с диабетом ?2-го типа болезнь со временем прогрессирует до стадии, когда для эффективного контроля сахара крови требуется инсулинотерапия. При этом инъекции инсулина многих пугают. Врачи нередко вынуждены длительно уговаривать и обучать пациентов эффективному и безопасному применению инсулина. Поэтому переход на инсулинотерапию часто откладывается, что потенциально грозит серьезными последствиями для здоровья.

Инсулин в форме таблеток позволил бы пациентам раньше начинать инсулинотерапию и значительно облегчить сам процесс лечения.

Знания и опыт

Компания «Ново Нордиск» стремится к победе над диабетом, что и объясняет значительные инвестиции времени и средств в разработку пероральных форм инсулина и ГПП-1. Петер Курцхальс считает, что в компании работают лучшие специалисты в этой области, у которых, в свою очередь, в арсенале есть 90-летний опыт их предшественников по изучению инсулина и двадцатилетний опыт работы с ГПП-1. Это имеет большое значение при разработке препаратов для перорального применения, и это наше основное преимущество перед конкурентами.

Притом что компания «Ново Нордиск» является экспертом в изучении белковых молекул, для создания таких пероральных препаратов необходимо разработать новую технологию, позволяющую их активным ингредиентам попадать точно в цель. За последние пять лет компанией были накоплены значительные знания и опыт в этой области, заключены лицензионные и партнерские соглашения с компаниями, обладающими технологиями для перорального усвоения белковых лекарственных форм. «Для «Ново Нордиск» эти исследования – новый этап в развитии: создание технологии, животных моделей и дизайна экспериментальных клинических испытаний, – говорит Петер Курцхальс. – Как результат, сегодня в фазе 1 клинических испытаний имеется два пероральных препарата инсулина и три пероральных препарата ГПП-1».

«Нам предстоит нелегкий путь. Перед нами еще много препятствий, и мы до сих пор не уверены, что сможем их преодолеть, – добавляет Петер Курцхальс. – Но, глядя на имеющиеся у нас идеи и на наши достижения, я верю, что «Ново Нордиск» будет первой компанией, создавшей пероральный инсулин и ГПП-1».

Ссылки

1.  Khaw K.T., Wareham N., Bingham S., Luben R., Welch A., Day N. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 141 (6). P. 413–420.

2.  Oral hypoglycemic agents and the development of non-fatal cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus / Hung Y.C., Lin C.C., Wang T.Y., Chang M.P., Sung F.C., Chen C.C. // Diabetes Metab Res Rev. 2013 Aug 19. doi: 10.1002/dmrr.2444.

3.  UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with 2 diabetes (UKPDS) // Lancet. 1998. № 352. Р. 837–853.